Okul, 1893 yilinda Kursunlu Camii civarindaki Seyfullah Efendi Konagi’nda "Derece-i Ula Mekteb-i Mülkiye Idadisi" adiyla hizmete girdi. Üç yil rüstüye, 2 yil idadi olmak üzere 5 yil süreli bir okuldu. Ögrenci sayisinin artmasi üzerine neo-klasik üsluptaki mevcut okul binasinin temeli 1903’te atildi; önce birinci kat tamamlandi. 1915 yilinda "Sultani"’ye dönüstürüldü. Ikinci katinin insasi 1916’da tamamlandi. Kuruldugu günden itibaren, Ermeni ve Rumlara yönelik kurulmus olan Talas Amerikan Okulu ile rekabet etti. Balkan Savasi ve I. Dünya Savasi okulun ögrenci sayisin azalmasina neden oldu.1921 yilinda okul Ankara Sultanisi ile birlestirilip 12 yillik tam teskilâti yatili sultanî durumuna getirildi.

Istiklal Savasi devam ederken 24 Temmuz 1921’de TBMM’nin hükümet merkezini Kayseri’ye tasima karari vermesi üzerine lise binasi TBMM toplantilari için hazir hale getirildi. Ancak Sakarya Savasi’nin kazanilmasi üzerine hükümetin Kayseri’ye tasinmasi kararindan vazgeçildi. Okulun son sinif ögrencilerinin tamami egitimlerini yarida birakip cepheye gittigi ve Sakarya Muharebesi'nde sehit düstükleri için 1921’de okul mezun vermedi. Bu kahramanlik hikayesini sair Cahit Külebi, müfettislik yaptigi sirada okulun kayitlarini incelerken ortaya çikardi. Savasta sehit düsen ögrenciler anisina okul bahçesinde bir anit mevcuttur.

1922’de Kayseri Lisesi’ne edebiyat ögretmeni olarak atanan ve 2 yil görev yapan sair Faruk Nafiz Bey, savasta sehit düsen ögrencilerin anisina "Kayseri Lisesi Marsi"’ni yazdi. Okulda, ileride taninmis bir sair olacak Behçet Kemal’in ögretmeni oldu.

1923 yilinda okulun adi "Sultani"'den "Lise"'ye dönüstürüldü. 14 Ekim 1924'te Mustafa Kemal Pasa, esi Latife Hanim ile birlikte çiktigi yurt gezisinde Kayseri’yi ziyareti sirasinda Kayseri Lisesi’ni de ziyaret etti. Okulun ögrencisi Behçet Kemal’in yaptigi konusma ile açilan törende Mustafa Kemal’i çok duygulandiran bir müsamere sergilendi. Mustafa Kemal Pasa, memnuniyetinin ifadesi olarak okula bir yagliboya tablosunu hediye etti.

Okul, 1935-1936 ders yilinda kiz ortaokulu ile birlestirildi. 1959 yilinda bünyesinde bir Aksam Lisesi açildi; 1982’de Aksam Lisesi kapatildi. 1994-1995 ögretim yilinda bünyesinde “Yabanci Dil Agirlikli” bölüm açildi. 2005-2006 yilinda "Anadolu Lisesi haline geldi.

Kayseri Büyüksehir Belediyesi ve Il Milli egitim Müdürlügü arasinda yapilan protokol neticesinde 02.05.2016 tarihinden itibaren Milli Mücadele Müzesi olarak halkimizin ziyaretine açilmistir.